CNSH. Nguyễn Thị Minh Phượng, IVFMD Tân Bình
 
Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization – WHO) dự đoán vô sinh sẽ trở thành bệnh lý nghiêm trọng thứ ba trên toàn cầu trong thế kỷ 21. Trong thập kỷ vừa qua, công nghệ hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technology – ART) đã dần trở thành một thực hành lâm sàng phổ biến tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế giới, hơn 10% trẻ em tại Trung Quốc sinh ra bằng ART. Tuy nhiên, ngày càng xuất hiện nhiều bằng chứng cho thấy sự gia tăng của kết quả chu sinh bất lợi và bệnh bẩm sinh.
 
Đột biến de novo dòng mầm (Germline de novo mutations – gDNMs) là một đột biến mới phát sinh ở một thế hệ, cung cấp cho thế hệ con một biến thể di truyền khác với sự di truyền từ bố mẹ. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo tác động của DNMs trong kết quả chu sinh bất lợi, bệnh lý bẩm sinh hay quá trình phát triển bất thường của trẻ như bệnh tim bẩm sinh. Các bằng chứng gần đây cho thấy DNMs có thể tích luỹ do quá trình nhân lên của DNA trong quá trình hình thành tinh trùng hay sự sửa sai của noãn bào. Do đó, cần phải đánh giá việc thực hiện ART có liên quan đến sự xuất hiện của DNMs và các bệnh lý di truyền sau đó không. Tuy nhiên, sự khó khăn của đánh giá này sẽ được nâng lên do các yếu tố vô sinh nguy cơ như tuổi tác cũng có khả năng làm gia tăng DNMs. Mục tiêu của nghiên cứu này là thực hiện giải trình tự gen (whole-genome sequencing – WGS) của 1137 cá nhân từ 364 gia đình, đánh giá sự ảnh hưởng của yếu tố ART với gDNM và mối liên quan đến bệnh tim bẩm sinh (congenital heart defects – CHDs).
 
Bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu là những trường hợp sinh bé (có hoặc không có sự hỗ trợ từ ART) giữa tháng 12 năm 2014 cho đến tháng 3 năm 2018 tại hai bệnh viện Women’s Hospital và bệnh viện thành phố Tô Châu. Nghiên cứu thuần tập hồi cứu này bao gồm hai nhóm: trẻ sinh ra từ ART và trẻ sinh từ thụ thai tự nhiên. Thông tin cơ bản và mẫu máu của cha mẹ được thu thập trước khi mang thai. Tất cả trẻ em trong nghiên cứu đều được theo dõi sức khoẻ và thu nhận mẫu máu khi đến trong lần đầu tiên đến khám tại trung tâm chăm sóc sức khoẻ. Mẫu máu của bố mẹ và bé sẽ được giải trình tự, khuyếch đại bộ gene. Các trình tự sẽ được so sánh với nhau, do gDNMs chỉ ảnh hưởng đến một alen duy nhất (từ bố hoặc từ mẹ), việc áp dụng dựa trên halotype có thể suy luận được nguồn gốc của gDNMs.
 
Một số kết quả thu nhận được:

• Nghiên cứu đã thực hiện giải trình tự toàn bộ bộ gen của 1137 cá nhân từ 160 gia đình được hỗ trợ từ ART và 205 gia đình thụ thai tự nhiên.
• Nhóm trẻ ART mang nhiều hơn 4,59 gDNM so với nhóm trẻ thụ thai tự nhiên, bao gồm 3,32 DNM di truyền từ cha và 1,26 di truyền từ mẹ (đã được điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu).
• Các DNM của cha ở nhóm trẻ ART được đặc trưng bởi sự thay thế C>T tại các vị trí CpG, có khả năng ảnh hưởng đến các gen mã hóa protein và có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ mắc CHD. Ngoài ra, sự tích luỹ các đột biến chức năng không mã hóa có liên quan độc lập với CHD và 87,9% đột biến có nguồn gốc từ cha.

 
Dữ liệu của nghiên cứu cho thấy trong nhóm trẻ ART là đột biến C>T tại vị trí CpG trên nhiễm sắc thể được di truyền từ cha. Tuy nhiên, bộ gene của tinh trùng được nén chặt sau quá trình giảm phân, chỉ tiếp tục sao chép khi quá trình thụ tinh diễn ra. Do đó, sự gia tăng gDNMs có thể không liên quan đến các quy trình ART, mà chính là do sự bất thường về quá trình sinh tinh ở người cha trong nhóm thực hiện ART. Bên cạnh đó, gDNMs trong nhóm ART được nhận thấy thường nằm ở vị trí chức năng của gene và có liên quan tới nguy cơ gia tăng CHD, làm nổi bật mối liên hệ giữa tuổi người cha và khả năng mang phát sinh đột biến mới mang bệnh ở trẻ sau sinh. Nghiên cứu này cũng tồn tại một số hạn chế như cỡ mẫu nhỏ, so sánh dựa trên SNV làm giảm độ mạnh của kết quả.
 
Tóm lại, sự gia tăng gDNMs ở con cái sinh ra từ ART chủ yếu có nguồn gốc từ những người cha, sự hỗ trợ của ART không phải là nguyên nhân dẫn đến tích luỹ các đột biến de novo dòng mầm. Kết quả từ nghiên cứu này cung cấp thêm thông tin về nguyên nhân của bệnh bẩm sinh ở những đứa trẻ sinh ra nhờ ART.
 
Nguồn: Wang, C., Lv, H., Ling, X., Li, H., Diao, F., Dai, J., ... & Hu, Z. (2021). Association of assisted reproductive technology, germline de novo mutations and congenital heart defects in a prospective birth cohort study. Cell Research, 31(8), 919-928.

Từ khóa: ART, đột biến, gDNMs, CHD.